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甲磺酸阿帕替尼片调研报告

作者:admin    来源:冠悦医药     发布时间:2015-07-13

 

项目概述
    甲磺酸阿帕替尼片(Apatinib Mesylate,YN-968D1)是一个全新小分子靶向药物,本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。,阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)的小分子酪氨酸激酶抑制剂。通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,阻断下游信号转导,抑制酪氨酸激酶的生成从而抑制肿瘤组织新血管的生成,最终达到治疗肿瘤的目的。阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物,也是晚期胃癌标准化治疗失败后,疗效最好的单药,显著延长晚期胃癌患者的生存时间。同时,阿帕替尼是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂,将极大地提高患者治疗的依从性。
项目基本信息
中文名:甲磺酸阿帕替尼片
英文名:Apatinib Mesylate Tablets
研究代码:YN-968D1
商品名:艾坦
剂型:薄膜衣片
规格:按阿帕替尼(C24H23N5O)计:(1)0.425g;(2)0.375g;(3)0.25g。
适应症:本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。
用法用量:本品应在有经验的医生指导下使用。 
推荐剂量:850 mg,每日1次。 
服用方法:口服,餐后半小时服用(每日服药的时间应尽可能相同),以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。 
治疗时间:连续服用,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

流行病学概述
    胃癌是全球发病率第五位的恶性肿瘤,致死率仅次于肺癌、肝癌居第三位。2012年全球癌症患者和死亡病例呈增长态势,其中新增癌症病例大部分在亚洲,中国高居第一位。中国胃癌新增病例和死亡人数均居世界首位。2012年全球胃癌发病952000例,中国发病405000例(占全球42.5%),男性胃癌发病率约为女性发病率2倍。2012年全球胃癌患者死亡723000例,中国死亡325000例(占全球45.0%)。胃癌正在成为新世纪中国的重点关注对象之一,且形势严峻。
    由于早期症状不典型且胃镜常规检查未普及,我国60%-80%的胃癌患者就诊时已到晚期。加上现有治疗手段获益有限,预后差,晚期胃癌患者5年生存率多不超过20%。
国内外注册进展概述
国外注册进展概述

    阿帕替尼在中国由江苏恒瑞医药股份有限公司研究开发,2014年10月在中国获批上市,目前仅在中国上市。据相关资料显示,本品短期内在欧美日等医药大国上市的可能性不大。
                                      阿帕替尼全球注册情况

国内注册进展概述
    阿帕替尼在中国已上市,本品在国内按1.1类新药申报,目前暂无其他公司申报。仅有江苏恒瑞医药股份有限公司三个规格的两次补充申请在审评。
                                阿帕替尼中国注册情况(截止至2015年7月8日)


临床进展概述
传统治疗状况

    化疗是进展期胃癌的主要治疗手段。目前国际上无一致公认的进展期胃癌标准化疗方案。不可手术的晚期胃癌预后差,在不进行化疗的情况下中位生存期大约只有3-4个月,姑息化疗能将中位生存期延长至6-10个月。当前主要使用的化疗药物包括铂类、氟尿嘧啶类、紫杉类、阿霉素类等。通常采用的一线化疗方案主要包括:包括铂类和氟尿嘧啶类的2药方案(无进展生存期(PFS)为3.6-5月,总生存期(OS)为 8.4-11月),对于身体条件能耐受者也推荐包括表柔比星和多西他赛的3药方案(PFS为5.7-6.5月,OS为9.2-11.2月)。由于目前晚期胃癌无严格的一线、二线治疗的界定,故原则上一线治疗未采用的药物均可作为二线治疗的选择。二线化疗PFS一般为2.5-3.7月,OS约3-6月。晚期胃癌患者在二线治疗失败后往往无明确有效药物选择。除曲妥珠单抗( Trastuzumab) 以及雷莫芦单抗(Ramucirumab) 的Ⅲ期临床实验获得阳性结果外,其他胃癌靶向治疗药物大多结果不甚理想或尚处于临床研究的早期阶段。
临床试验研究进展
    由于阿帕替尼2014年底刚上市,尚未有更多的临床资料报道,仅能参考部分II期和III期临床试验结果。
    支持本品在中国注册的临床数据主要来自于来自一项随机、双盲、安慰剂对照的关键III期临床试验(n=273)。研究选择既往接受过二线化疗失败的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者,且要求患者入组时一般状况良好(ECOG评分0-1)。采用中心化动态随机分组,按转移脏器数>2个或≤2个进行分层。共267例患者接受了至少一次研究用药。受试者按2:1随机接受阿帕替尼片850 mg每日1次(n=176)或安慰剂每日一次(n=91),28天为一个周期。两组基线特征均衡可比。主要疗效终点为总生存期(OS),次要疗效终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)和客观缓解率(ORR)。截至2013年5月结果显示,试验组中位OS较安慰剂组延长(6.5月和4.7月),降低死亡风险约30% (HR=0.709,95%CI[0.537,0.937])。次要终点PFS(2.6月和1.8月)、DCR(42.05%和8.79%)、ORR(2.84%和0%)亦高于安慰剂组,总体上未引起晚期胃癌特异症状或健康相关生活质量的恶化。亚组分析显示,转移脏器数≤2个的患者中位OS较转移脏器数>2个的患者明显延长。考虑提前揭盲病例、随机未用药病例、失访病例因素对OS进行敏感分析亦支持主要分析结果。
    在另外一项随机、双盲、安慰剂剂对照的II期临床试验(n=141)中,同样入选了既往接受过二线化疗失败的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者,包括了本品850mg qd和425mgqd剂量组。主要终点为PFS,结果显示850mg qd组患者的中位PFS较安慰剂组延长(3.7个月和1.4月,HR=0.232,95%CI:0.133, 0.406),次要终点中位OS(4.8月和2.5月)、DCR(51.06%和10.42%)、ORR(6.38%和0%)亦优于安慰剂组。支持关键III期试验结果。
    安全性方面,截至2013年11月,阿帕替尼所有临床研究安全性数据库中观察到的不良反应类型与其它抗血管生成为主要靶点的药物类似。常见的严重不良反应为上消化道出血。大多数与治疗相关不良反应的严重程度为1-2级,并可通过暂时停用甲磺酸阿帕替尼、减少剂量或对症治疗予以处理。目前未出现非预期的毒性反应,与III期报告的不良反应类似。
    据报道,北京、上海、广州等地的几家大型医院正在进行阿帕替尼与一二线化疗药物联用的探索,以研究联合用药是否会产生协同效应。
    同时,阿帕替尼用于肺癌、肝癌等适应症的相关临床研究也在进行当中。
市场概述
    胃癌治疗方案包括多学科治疗、外科治疗、全身治疗、放射治疗、辅助性治疗和最佳支持治疗等,每项治疗价格都很昂贵,例如2010年中国《胃癌临床实践指南》增加了术后辅助化疗方案—口服S-l(替吉奥); 2011年《胃癌临床实践指南》推荐XELOX (口服卡培他滨+注射奥沙利铂)作为新的术后辅助化疗方案。1位胃癌患者如果以XELOX按照标准方案治疗8周期(168天),该辅助化疔药品费用高达12539.8美元(约合人民币83408元,2010年)。胃癌药物治疗领域的市场容量非常巨大。
    阿帕替尼2014年底在中国首次上市,2015年一季度本品中国重点城市医院销售额约为40万元。随着上市后大规模阿帕替尼治疗晚期胃癌IV期临床试验(Ahead-G201研究)的开展,将会积累更多临床使用的安全性和有效性等经验,阿帕替尼有望取得不俗的销售业绩。如果肝癌和肺癌的适应症以及与其他药物联合用于一二线治疗能够获得批准,阿帕替尼的前途将不可估量。
                        阿帕替尼中国重点城市医院用药情况(2005年-2015年一季度)

    阿帕替尼是目前标准化疗失败后晚期胃癌治疗药物中唯一被证实有效的小分子靶向药物,现阶段市场上没有相同适应症的产品比较参考。替吉奥、奥沙利铂、卡培他滨是近年来晚期胃癌治疗的三个常用药物,可以参考三者的市场情况预测未来阿帕替尼的市场规模和走势。
                  替吉奥、奥沙利铂、卡培他滨中国重点城市医院用药情况(2005年-2014年)

    由上图可以看出,替吉奥、奥沙利铂、卡培他滨三者目前市场规模相当,替吉奥的适应症为不能切除的局部晚期或转移性胃癌,更适合作为预测阿帕替尼市场规模和走势的参照。如果阿帕替尼治疗晚期胃癌IV期临床试验(Ahead-G201研究)能进一步证明本品的安全性和有效性,阿帕替尼未来的走势和上图中替吉奥相似的可能性较大。
综合分析
    晚期胃癌患者在二线治疗失败后往往无明确有效药物选择。本品定位于晚期胃癌三、四线治疗,有肯定的临床价值和需求,可为该人群提供新的治疗机会。产品适应症市场容量巨大,且短期内竞争较小。如果阿帕替尼治疗晚期胃癌IV期临床试验(Ahead-G201研究)能进一步证明本品的安全性和有效性,阿帕替尼必将成为中国抗肿瘤药排名前列的重磅产品。

 

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