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西达本胺片调研报告

作者:admin    来源:冠悦医药     发布时间:2015-07-21

 

项目概述
    外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组异质性很强的淋巴细胞异常增殖性疾病 。PTCL在中国的年发病人数约为6万人,年患病率约90/百万,可归属于罕见病范畴。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)为表观遗传调控重要酶家族,通过开发HDAC抑制剂,可在染色质结构水平上对肿瘤起到治疗效果。
    西达本胺片(Chidamide,CS055)是一种新型口服组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,属苯酰胺类化合物,可选择性抑制HDAC亚型1、2、3、10,临床用于复发难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)治疗。
    西达本胺通过对特定HDAC亚型的抑制及由此产生的染色质重构与基因转录调控作用(即表观遗传调控作用),抑制淋巴及血液肿瘤的细胞周期并诱导肿瘤细胞凋亡;诱导和增强自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用及抑制肿瘤病理组织的炎症反应,不仅能直接贡献于对T淋巴瘤中循环肿瘤细胞及局部病灶产生疗效作用,同时也可能应用于诱导和增强针对其他类型肿瘤的抗肿瘤细胞免疫的整体调节活性。
项目基本信息
中文名:西达本胺片
英文名:Chidamide Tablets
研究代码:CS055
商品名:爱谱沙
剂型:片剂
规格:5mg
适应症:西达本胺片适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。有关本品用药后长期生存方面的获益尚未得到证实,随机对照设计的确证性临床试验正在进行中。
用法用量:本品应在有经验的医生指导下使用。 
本品需在有经验的医生指导下使用。西达本胺片为口服用药,成人推荐每次服药30 mg(6片),每周服药两次,两次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等),早餐后30分钟服用。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应,建议持续服药。
流行病学概述
    非霍奇金淋巴瘤( Non-Hodgkin 's Lymphoma ,NHL) 是一种来源于淋巴结或淋巴组织的恶性增生性疾病。据报道2012年全球非霍奇金淋巴瘤发病率男女分别为6.0、4.1/10万人口,死亡率男女分别为3.2、2.0/10万人口。其发病率在欧、美和澳大利亚以及新西兰等国家可高达10~15/10万人口 , 高于白血病的发病率; 日本NHL发病率亦高于我国。我国的发病率虽然较低, 但仍居高发肿瘤的第11~14位。据上海地区近年的报道, NHL发病率在男女分别为4.1、2.5/10万人口, 城区较郊区和农村的发病率显著为高。近两年来, 许多国家相继报道了NHL发病率呈上升趋势。以美国为例, NHL发病率从1973年至1989年升高了约60% , 其中以老年组(大于65岁) 增长显著;; 1993年新发病例为43000, 老年组约占一半, 成为美国恶性肿瘤发病增长速度最快的肿瘤之一。NHL发病率仍以男性高于女性,白种人高于有色人种,城市明显高于农村, 发达国家高于发展中国家。NHL的死亡率, 美国为我国的6倍; 日本为我国的2倍~ 3倍, 在儿童肿瘤死因中, 它居白血病和中枢神经系统肿瘤后而为第三。
    外周T 细胞淋巴瘤(PTCL)是一组起源于成熟T 细胞或胸腺后T细胞及自然杀伤(NK)细胞的异质性恶性肿瘤, 在西方国家约占非霍奇金淋巴瘤的12%, 人种及地区间发病率差异较大, 中国及其他亚洲国家的发病率占非霍奇金淋巴瘤的20%左右。WHO 分型中将成熟的T 细胞与NK/T 细胞分为22 个亚型,其中最重要的包括外周T 细胞淋巴瘤-非特异型(PTCL-NOS) 、血管免疫母细胞性淋巴瘤(AITL) 、间变大细胞性淋巴瘤(ALCL) 及NK/T 细胞淋巴瘤。
    各亚型在不同地区间的发病率也存在显著差异, 如在亚洲国家NK 细胞淋巴瘤发病率较高, 在北美国家间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的间变大细胞淋巴瘤(ALCL)较多见, 而在欧洲血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤(AITL)更常见。外周T 细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)是PTCL 中最为常见的类型, 占全部PTCL 病人的30 %左右, 任何成熟T细胞淋巴瘤如无法明确分类为特定的亚型时均可归入此类。

国内外注册进展概述
国外注册进展概述
    西达本胺由深圳微芯生物科技有限责任公司研究开发,2014年12月在中国获批上市,目前仅在中国上市。据相关资料显示,本品短期内在欧美日等医药大国上市的可能性不大。
                                        西达本胺全球注册情况

国内注册进展概述
    西达本胺在中国已上市,本品在国内按1.1类新药申报,目前暂无其他公司申报。仅有深圳微芯生物科技有限责任公司的一次补充申请在审评。
                              西达本胺中国注册情况(截止至2015年7月18日)

临床进展概述
传统治疗状况
    外周T细胞淋巴瘤的侵袭性比B细胞淋巴瘤更强,在临床上常表现皮肤、脾脏、骨髓、多发脏器等结外器官受侵。5年存活率仅在30%左右,国内外进行了很多外周T细胞淋巴瘤化疗方案的临床研究,目前尚无最佳治疗方案。临床上多采用治疗B细胞淋巴瘤的标准方案CHOP或CHOP样方案治疗。然而,CHOP方案对PTCL(除ALK阳性的ALCL)的疗效并不理想,总体反应率为60%左右,5年OS仅仅在20-30%左右。
临床试验研究进展
    由于西达本胺2014年底刚上市,尚未有更多的临床资料报道,仅能参考部分临床试验结果及监管部门对其的审评意见。
    支持本品在中国注册的关键临床数据来自一项多中心、单臂、非随机、开放的II期临床试验(n=83)。主要研究终点为客观缓解率(ORR)。83例入组患者中,79例患者进入疗效分析集。经研究者评价确认缓解的有23 例,ORR为:29.1%(23/79),95%CI:19.4%-40.4%,经独立专家委员会疗效评估确认为22例缓解,客观缓解率27.8%(22/79)。95%CI:18.3-39.0%。≥3 个月持续缓解率为24.1%(19/79),95% CI为15.1%-35.0%。本品共完成4项研究,获得来自195例不同适应症患者的安全性数据。主要安全性问题为血液学毒性、胃肠道反应、全身性和给药部位反应、代谢和营养性疾病、呼吸系统、胸及纵膈疾病等。
    对于复发难治的PTCL,目前临床上缺乏肯定有效的治疗药物,国外虽有获批的药品上市,但尚未进口我国,临床存在明确需求。支持本品注册的关键II期试验采用单臂、多中心设计,该研究方案与国外近几年批准上市用于PTCL的三个药物注册研究设计类似,结果其有效性数据亦与国外同类产品报道结果相似,且在中国发生率高的亚型(难治的T/NK细胞淋巴瘤鼻型)上显示出更好疗效趋势(有效率18.8%),符合对该疾病预期的临床获益。本品目前所有完成的临床研究入组病例数195例,安全性数据库样本量相对有限,但总体安全性特征可以反映,且长期使用毒副作用可接受,血液毒性为主要不良反应,同类药物报道的血栓、QT延长、心包积液等少见,未出现非预期的毒副反应,风险可控。
    据报道,西达本胺联合其它肿瘤药物治疗肺癌、乳腺癌等实体瘤的临床试验正在进行中,同时,西达本胺的多项临床试验也在美国、日本及台湾开展。
专利概述
    西达本胺核心化合物专利2023年到期,据报道微芯生物把大中华区域以外的市场都许可给了美国HUYA公司,专利许可费2800万美元。有意仿制本品的企业可关注西达本胺未来几年的市场走势以及其他适应症的注册进展,决定是否进行仿制以及何时启动项目研发。
市场概述
    西达本胺2014年底在中国首次上市,2015年1月27日,微芯生物宣布,西达本胺生产基地于当月通过国家新版GMP 认证,产品将在2015年3 月投入市场。2015年一季度本品中国重点城市医院销售额约为1.3万元,由于本品实际投入市场的时间很短,该数据参考价值不大。
    随着上市后更多临床试验的开展及临床应用,将会积累更多临床使用的安全性和有效性等经验,如果能进一步证明长期生存获益,以及与标准化疗比较的随机对照研究结果良好,西达本胺有望取得一定的销售业绩。
                        西达本胺中国重点城市医院用药情况(2005年-2015年一季度)

    在西达本胺获批之前,中国国内尚未有治疗外周T细胞淋巴癌适应症的产品上市,可以参考国内常用治疗方案药物以及国外上市治疗PTCL产品的市场销售情况预测本品的市场前景。国内通常使用含有依托泊苷、多柔比星、表柔比星、吉西他滨等药物的治疗方案。依托泊苷、多柔比星重点城市医院销售额偏小,表柔比星、吉西他滨属于中等规模品种,这几个药物的销售额相当大部分来自其他适应症的贡献。由下图所示可以看出,PTCL适应症治疗领域的市场规模较小,与其罕见病的地位基本一致。
          依托泊苷、多柔比星、表柔比星、吉西他滨中国重点城市医院用药情况(2005年-2014年)

    FDA 已批准用于PTCL 治疗的药物不多:如2009 年批准美国Allos Therapeutics Inc 公司的普拉曲沙(Pralatrexate);2011 年批准新基(Celgene)公司的罗米地辛(Romidepsin);2014年批准美国 CuraGen 和丹麦TopoTarget 公司合作开发的贝利司他(Belinostat)。其中罗米地辛(Romidepsin)2013年的销售额仅为5千多万美元,预计其未来数年的销售增长较为缓慢。贝利司他(Belinostat)的前景可能还要逊于罗米地辛。
                    罗米地辛(Romidepsin)全球销售情况及预测(2013-2019年)

综合分析
    对于复发难治的PTCL,目前临床上缺乏肯定有效的治疗药物,国外虽有获批的药品上市,但尚未进口我国,临床存在明确需求。如果能进一步证明长期生存获益,以及随机对照设计的确证性临床试验结果良好,西达本胺有望取得一定的销售业绩。由于该适应症市场容量较小,在其他适应症获批之前,短期内本品的社会效益大于经济效益的可能性较大。

 

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