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LCZ696 (Entresto)片调研报告

作者:admin    来源:冠悦医药     发布时间:2015-08-07

 

项目概述
  LCZ696(Entresto, sacubitril and valsartan) 是第一个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂(ARNI),是由血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB) 缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体sacubitril(AHU377 )按1∶1 的摩尔比组成,用于射血分数降低的心力衰竭(heart failure)患者(心功能II-IV级),降低心血管死亡和心衰住院风险。
  LCZ696通过抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶达到抑制肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统RAAS 的目的,从而治疗心力衰竭。其中脑啡肽酶抑制剂通过抑制心房利钠肽(ANP)的降解提高循环中ANP 水平。ANP 能够与A 型钠尿肽受体(NPR-A)结合,激活鸟苷酸环化酶,促进细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)水平的升高,从而发挥扩张血管、促进肾脏排钠排水、抑制RAAS、抑制血管内皮素等生物学作用。在药效学研究中LCZ696 被证实能够提高ANP 和cGMP 的水平。RAAS 抑制剂(ACEI、ARB) 通过抑制RAAS 达到扩张血管、促成尿钠排泄、降低交感神经活性等作用,其中ARB 通过阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合而抑制血管紧张素Ⅱ的作用而减轻RAAS 的活性,从而发挥治疗心力衰竭的作用。LCZ696 能够从上述两方面双重抑制RAAS 对治疗心力衰竭发挥更好的疗效。
项目基本信息
中文名:未确定
英文名:sacubitril and valsartan
研究代码:LCZ696
商品名:Entresto
剂型:薄膜包衣片
规格(sacubitril/缬沙坦):24/26 mg; 49/51 mg; 97/103 mg
适应症:用于射血分数降低的心力衰竭患者(心功能II-IV级),降低心血管死亡和心衰住院风险。
用法用量: 
⑴推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受,2至4周后加倍剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。
⑵ 对以下患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次:
①患者当前未服用血管紧张素-转化酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或曾服用过低剂量这些药物。
②有严重肾受损患者
③有中度肝受损患者
当被患者耐受时,每2至4周加倍剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。
流行病学概述
  心力衰竭(简称心衰,heart failure)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征,其主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限),以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段,发病率高,是当今最重要的心血管病之一。
  依据左心室射血分数(LVEF),心衰可分为LVEF降低的心衰(HF-REF)和LVEF保留的心衰(HF-PEF)。一般来说,HF-REF指传统概念上的收缩性心衰,而HF-PEF指舒张性心衰。LVEF保留或正常的情况下收缩功能仍可能是异常的,部分心衰患者收缩功能异常和舒张功能异常可以共存。
  欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)近年来通过对51个国家的统计发现,在约10亿的人群中,至少有1500万例心衰患者,另外,还有与之数量相当的无症状的心功能不全患者。在普通人群中,心衰的总患病率为2%~3%,而在70~80岁的老年人群中,则高达10%~20%。另外,在老年患者中未见明显的性别差异,但在年轻患者中,男性的比例高于女性,这可能是因为在年轻人群中冠心病多见于男性的缘故。
  在美国,心衰也是患者住院的首要原因。社区调查研究显示,在1996到2000年间,经年龄校正的心衰发病率在美国男性人群中达3.8‰,在女性中也达到2.9‰。2007年美国心脏学会(American Heart Association,AHA)报道,美国的心衰患者人数已经超过500万,并且仍以55万/年的速度不断增加。Framingham研究还发现,当年龄到40岁时,人群发生心衰的危险性明显增高(男性:21%,女性:20%),而且这种危险性与心肌缺血及血压水平密切相关。
  与我国地理位置相近、种族人群特征相似的日本发病情况与欧美国家类似。近年来,日本的一项研究中纳入了11个地区共2685名心衰患者,结果发现心衰患者平均年龄与欧美人群相仿,为74岁,并且有56%的心衰患者的年龄在75岁以上。与欧美稍有不同的是,日本女性患者的比例(54%)略高于男性患者(46%)。
  我国对35~74岁城乡居民共15 518人随机抽样调查显示,心衰患病率为0.9%,心衰患者约为400万;其中男性为0.7%,女性为1.0%,女性高于男性(P<0.05),不同于西方国家的男性高于女性。这种差异可能和我国女性风湿性瓣膜病心衰发病率较高有关。随着年龄增高,心衰的患病率显著上升,城市高于农村,北方明显高于南方。这种城乡比例和地区分布,与我国冠心病和高血压的地区分布相一致,而这两种疾病是心衰的主要病因。据我国42家医院在1980、1990、2000年3个全年段对部分地区心衰住院病例共10 714例所作的回顾性调查,冠心病由1980年的36.8%上升至2000年的45.6%,冠心病居各种病因之首;高血压病由8.0%上升至12.9%;而风湿性心瓣膜病则由34.4%下降至18.6%。此外,各年段心衰死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率,3个年段分别为15.4%、8.2%、12.3%比5.6%、6.2%、2.6%,提示心衰的预后严重。心衰的死亡原因依次为:泵衰竭(59%)、心律失常(13%)和猝死(13%)。
  虽然心衰患者死亡率较过去有所下降,但仍然处于较高水平。比如,日本的心衰患者1年和3年死亡率分别为11.3%和29.2%,而美国的心衰患者1年死亡率更高,并且70岁以上的患者1年死亡率又明显较70岁以下患者高(22%︰13.7%)。欧洲的情况也不容乐观,其4年生存率仅为50%,而且有40%因心衰入院的患者将可能在1年内再次入院治疗或者死亡。我国目前虽然还没有心衰年死亡率的确切数据,但历经3年的回顾性调研显示,住院心衰患者的死亡率为8.9%,明显高于同期住院心血管病患者总死亡率,而且心衰死亡平均年龄仅66.4岁。
  目前, 我国心衰发病率的变化趋势尚属未知。但从国外资料看, 西方国家冠心病和高血压发病率目前比较稳定, 变化趋势处于持平状态, 而心衰的发病仍明显上升。我国冠心病和高血压发病仍有上升趋势, 人口老龄化趋势和西方国家近似。除了人口老龄化之外,由于治疗的发展,心衰患者的死亡率降低,5年死亡率已由上世纪80年代初的57%下降为90年代末的48%,而且还在继续下降。所以,随着患者存活率的提高和生命的延长,心衰患病率及患者数量也就有了相应的增长。因此, 可以预计, 我国心衰的发病会呈明显升高趋势, 人群中心衰患者人数不断扩大。
国内外注册进展概述
国外注册进展概述

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