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LCZ696 (Entresto)片调研报告

作者:admin    来源:冠悦医药     发布时间:2015-08-07

 

项目概述
  LCZ696(Entresto, sacubitril and valsartan) 是第一个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂(ARNI),是由血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB) 缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体sacubitril(AHU377 )按1∶1 的摩尔比组成,用于射血分数降低的心力衰竭(heart failure)患者(心功能II-IV级),降低心血管死亡和心衰住院风险。
  LCZ696通过抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶达到抑制肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统RAAS 的目的,从而治疗心力衰竭。其中脑啡肽酶抑制剂通过抑制心房利钠肽(ANP)的降解提高循环中ANP 水平。ANP 能够与A 型钠尿肽受体(NPR-A)结合,激活鸟苷酸环化酶,促进细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)水平的升高,从而发挥扩张血管、促进肾脏排钠排水、抑制RAAS、抑制血管内皮素等生物学作用。在药效学研究中LCZ696 被证实能够提高ANP 和cGMP 的水平。RAAS 抑制剂(ACEI、ARB) 通过抑制RAAS 达到扩张血管、促成尿钠排泄、降低交感神经活性等作用,其中ARB 通过阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合而抑制血管紧张素Ⅱ的作用而减轻RAAS 的活性,从而发挥治疗心力衰竭的作用。LCZ696 能够从上述两方面双重抑制RAAS 对治疗心力衰竭发挥更好的疗效。
项目基本信息
中文名:未确定
英文名:sacubitril and valsartan
研究代码:LCZ696
商品名:Entresto
剂型:薄膜包衣片
规格(sacubitril/缬沙坦):24/26 mg; 49/51 mg; 97/103 mg
适应症:用于射血分数降低的心力衰竭患者(心功能II-IV级),降低心血管死亡和心衰住院风险。
用法用量: 
⑴推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受,2至4周后加倍剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。
⑵ 对以下患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次:
①患者当前未服用血管紧张素-转化酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或曾服用过低剂量这些药物。
②有严重肾受损患者
③有中度肝受损患者
当被患者耐受时,每2至4周加倍剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。
流行病学概述
  心力衰竭(简称心衰,heart failure)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征,其主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限),以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段,发病率高,是当今最重要的心血管病之一。
  依据左心室射血分数(LVEF),心衰可分为LVEF降低的心衰(HF-REF)和LVEF保留的心衰(HF-PEF)。一般来说,HF-REF指传统概念上的收缩性心衰,而HF-PEF指舒张性心衰。LVEF保留或正常的情况下收缩功能仍可能是异常的,部分心衰患者收缩功能异常和舒张功能异常可以共存。
  欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)近年来通过对51个国家的统计发现,在约10亿的人群中,至少有1500万例心衰患者,另外,还有与之数量相当的无症状的心功能不全患者。在普通人群中,心衰的总患病率为2%~3%,而在70~80岁的老年人群中,则高达10%~20%。另外,在老年患者中未见明显的性别差异,但在年轻患者中,男性的比例高于女性,这可能是因为在年轻人群中冠心病多见于男性的缘故。
  在美国,心衰也是患者住院的首要原因。社区调查研究显示,在1996到2000年间,经年龄校正的心衰发病率在美国男性人群中达3.8‰,在女性中也达到2.9‰。2007年美国心脏学会(American Heart Association,AHA)报道,美国的心衰患者人数已经超过500万,并且仍以55万/年的速度不断增加。Framingham研究还发现,当年龄到40岁时,人群发生心衰的危险性明显增高(男性:21%,女性:20%),而且这种危险性与心肌缺血及血压水平密切相关。
  与我国地理位置相近、种族人群特征相似的日本发病情况与欧美国家类似。近年来,日本的一项研究中纳入了11个地区共2685名心衰患者,结果发现心衰患者平均年龄与欧美人群相仿,为74岁,并且有56%的心衰患者的年龄在75岁以上。与欧美稍有不同的是,日本女性患者的比例(54%)略高于男性患者(46%)。
  我国对35~74岁城乡居民共15 518人随机抽样调查显示,心衰患病率为0.9%,心衰患者约为400万;其中男性为0.7%,女性为1.0%,女性高于男性(P<0.05),不同于西方国家的男性高于女性。这种差异可能和我国女性风湿性瓣膜病心衰发病率较高有关。随着年龄增高,心衰的患病率显著上升,城市高于农村,北方明显高于南方。这种城乡比例和地区分布,与我国冠心病和高血压的地区分布相一致,而这两种疾病是心衰的主要病因。据我国42家医院在1980、1990、2000年3个全年段对部分地区心衰住院病例共10 714例所作的回顾性调查,冠心病由1980年的36.8%上升至2000年的45.6%,冠心病居各种病因之首;高血压病由8.0%上升至12.9%;而风湿性心瓣膜病则由34.4%下降至18.6%。此外,各年段心衰死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率,3个年段分别为15.4%、8.2%、12.3%比5.6%、6.2%、2.6%,提示心衰的预后严重。心衰的死亡原因依次为:泵衰竭(59%)、心律失常(13%)和猝死(13%)。
  虽然心衰患者死亡率较过去有所下降,但仍然处于较高水平。比如,日本的心衰患者1年和3年死亡率分别为11.3%和29.2%,而美国的心衰患者1年死亡率更高,并且70岁以上的患者1年死亡率又明显较70岁以下患者高(22%︰13.7%)。欧洲的情况也不容乐观,其4年生存率仅为50%,而且有40%因心衰入院的患者将可能在1年内再次入院治疗或者死亡。我国目前虽然还没有心衰年死亡率的确切数据,但历经3年的回顾性调研显示,住院心衰患者的死亡率为8.9%,明显高于同期住院心血管病患者总死亡率,而且心衰死亡平均年龄仅66.4岁。
  目前, 我国心衰发病率的变化趋势尚属未知。但从国外资料看, 西方国家冠心病和高血压发病率目前比较稳定, 变化趋势处于持平状态, 而心衰的发病仍明显上升。我国冠心病和高血压发病仍有上升趋势, 人口老龄化趋势和西方国家近似。除了人口老龄化之外,由于治疗的发展,心衰患者的死亡率降低,5年死亡率已由上世纪80年代初的57%下降为90年代末的48%,而且还在继续下降。所以,随着患者存活率的提高和生命的延长,心衰患病率及患者数量也就有了相应的增长。因此, 可以预计, 我国心衰的发病会呈明显升高趋势, 人群中心衰患者人数不断扩大。
国内外注册进展概述
国外注册进展概述

  LCZ696由诺华公司研究开发,2015年7月7日在美国获批上市,目前未在中国上市。
                    LCZ696全球注册情况


国内注册进展概述
  LCZ696在中国未上市,本品由诺华公司在进行进口注册申报,目前暂无其他公司申报。其用于心衰适应症的临床试验已完成,获批上市应该为时不远。
              LCZ696中国注册情况(截止至2015年7月31日)

临床进展概述
传统治疗状况

  目前心力衰竭的治疗主要依靠药物,包括利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 抑制剂、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、洋地黄类等药物,以及心脏再同步化治疗(CRT)、植入型心律转复除颤器(ICD)等非药物治疗,这些治疗手段都使得心力衰竭的预后有了明显的改善,但总体而言,心力衰竭的致死率仍居高不下。10 多年来,对于慢性心力衰竭的治疗几乎无进展。
  ACEI是被证实能降低心衰患者病死率的第一类药物,也是循证医学证据积累最多的药物,是公认的治疗心衰的基石和首选药物。ACEI和β受体阻滞剂两药合用称之为“黄金搭档”,可产生相加或协同的有益效应,使死亡危险性进一步下降。临床研究证实ACEI与醛固酮受体拮抗剂两者联合进一步降低慢性心衰患者的病死率(I类,A级),又较为安全,但要严密监测血钾水平,通常与排钾利尿剂合用以避免发生高钾血症。在上述ACEI和β受体阻滞剂黄金搭档基础E加用醛同酮受体拮抗剂,三药合用可称之为“金三角”,应成为慢性HF-REF的基本治疗方案。对于ACEI与ARB联用,现有临床试验的结论不一致,两者能否合用治疗心衰,仍有争论。不能耐受ACEI的患者,ARB可代替应用。此时,ARB和β受体阻滞剂的合用,以及在此基础上再加用醛固酮受体拈抗剂,类似于“黄金搭档”和“金三角”。
临床试验研究进展
  由于LCZ696在2015年7月刚上市,尚未有更多的临床资料报道,仅能参考其部分临床试验结果。支持本品在美国获批上市的关键临床数据来自III期PARADIGM-HF研究。这是在心衰患者群体中开展的有史以来规模最大的研究。
  PARADIGM-HF是一项随机双盲Ⅲ期临床试验,该试验比较了LCZ696 和依那普利在射血分数减少型心力衰竭(HF-REF)患者中的疗效,鉴于LCZ696 在试验中表现出压倒性的阳性收益,该试验已提前结束。PARADIGM-HF 纳入了8442 例心功能Ⅱ-Ⅳ级,射血分数小于或等于40%的心力衰竭患者,其中4187 例患者接受LCZ696 200 mg,每天2 次,4212 例患者接受依那普利10 mg 每天2 次,研究的终点主要为因心血管疾病导致的死亡或因心力衰竭住院。在试验结束时,接受LCZ696 治疗的患者中914 例患者(21.8%)出现终点事件,依那普利组为1117 例(26.5%)。LCZ696 和依那普利治疗组中分别有558(13.3%)、693(16.5%)例患者出现心血管疾病导致的死亡,537(12.8%)、658(15.6%)例患者出现因心力衰竭住院。与依那普利治疗组相比,LCZ696 使受试者因心力衰竭住院率下降了21%,并减少了心力衰竭的症状和身体限制。该试验表明LCZ696在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依那普利。
  在PARADIGM-HF研究中,与依那普利组相比,LCZ696 组并未增加严重血管性水肿的发生率;LCZ696 组出现较频繁的症状性低血压发作(P<0.001),但未导致比依那普利组更多的停药;LCZ696 组肾损伤、高钾血症和咳嗽的发生率较低,对基础心率和血清肌酐水平也无明显影响。截至目前,LCZ696 所报道的临床安全性和耐受性良好。
  诺华公司已于近期启动一项针对HFpEF 患者、名为PARAGON-HF 的LCZ-696 Ⅲ期临床研究,LCZ-696 用于HFpEF 适应证的申请预计可能在2019年提交。诺华公司已完成数个LCZ696用于高血压适应症的临床试验并取得一定积极的结果,但目前尚无在任何国家注册高血压适应症的进展消息。

专利概述
  LCZ696核心专利2026年到期,有意仿制本品的企业可关注其未来几年的市场走势、临床应用及其他适应症注册的进展,决定是否进行仿制以及何时启动项目研发。对于一个广义的仿制药而言,要做到充分的研究进而达到与原研产品质量一致,一般而言至少需要2年以上时间。结合中国注册审批周期及要求的一般规律,专利期满前8-10年开展项目研发是比较合适的。当然,有信心和能力挑战或者规避专利则另当别论。
  近期CFDA出台了《国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告(2015年第140号)》,提出对受《中华人民共和国专利法》保护并在专利期内的药品,国家食品药品监督管理总局在该药品专利期届满前6年开始受理临床试验申请,前2年内开始受理生产申请。不符合此规定的,不受理其注册申请;已经受理的,退回企业届时重新申报。这个规定将会抑制疯狂抢仿国外刚上市产品的热潮,从另一个角度看,此举有利于仿制企业有更多的时间对产品进行充分的研究,确保产品与原研品保持质量一致,产品质量一致是仿制品与原研品展开市场竞争的前提条件。
市场概述
  LCZ696在中国未上市,2015年7月全球首次在美国上市,目前尚未有销售数据报道。一些机构对其全球销售情况作了预测。
                LCZ696全球销售情况预测(2015-2020年)

  由上图可以看出,基于LCZ696临床阶段的优异表现,其市场前景普遍被看好。心衰适应症未来五年的全球销售额有望达到50亿美元,如果HFpEF 、高血压等适应症获批,销售额有可能突破百亿美元。
  LCZ696在中国还未上市,可以参考国内部分常用治疗药物市场销售情况预测本品的市场前景。国内通常使用含有依那普利、美托洛尔、缬沙坦、左西孟旦、氨力农、米力农等药物的治疗方案。
  左西孟旦、氨力农、米力农等药物的主要适应症均为心衰,三者的重点城市医院销售额属于中等偏小规模,需要注意的是三者均是注射剂型。
        左西孟旦、氨力农、米力农中国重点城市医院用药情况(2005年-2014年)

  依那普利重点城市医院销售额偏小,美托洛尔、缬沙坦属于中等规模品种,这几个药物的销售额只有部分来自心衰适应症的贡献。
        依那普利、美托洛尔、缬沙坦中国重点城市医院用药情况(2005年-2014年)

  从以上数据可以看出,中国心衰药物的市场容量属于中等规模水平,随着中国社会的发展,心衰的患者数量及用于心衰治疗的药物费用都会逐年增加,LCZ696在中国也会取得不俗的业绩,预计其未来数年走势和上图中缬沙坦的表现较为接近。要获得更大的市场份额,还需HFpEF、高血压适应症能获批以及更多的临床研究来证明本品治疗心衰的疗效优于其他传统药物和治疗方案。

综合分析
  相对于心衰治疗经典单药依那普利,LCZ696显示出了显著的优势,可以明显降低死亡率和住院率,虽然在价格上比依那普利高出很多,但另一方面,鉴于患者接受LCZ-696 治疗后,可减少住院、急诊以及重症监护治疗,故LCZ-696 的临床使用能显著降低患者的治疗费用。可以肯定,LCZ696会成为全球瞩目的心衰治疗产品,如果HFpEF、高血压适应症能获批,其全球销售有望迈进百亿美元行列。在中国,心衰治疗领域市场容量还不大,但是正如前文所述,国内的心衰患者呈现快速增长的趋势,未来的市场容量也会相当可观,只是市场培育需要一定的时间,LCZ696短期内可能还达不到大多数舆论预测的高度。

   

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