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富马酸替诺福韦二吡呋酯片调研报告

作者:admin    来源:冠悦医药     发布时间:2015-09-30

 

项目概述
  富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate TDF,Viread)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂,美国FDA 分别于2001 年和2008 年批准其用于治疗艾滋病(HIV)和成人的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)。目前,包括中国在内的100 多个国家已批准TDF 用于艾滋病的治疗, 而美国等30 多个国家和地区已批准了TDF 治疗CHB 的适应症。2014年TDF 被中国食品与药品监督管理局批准用于CHB患者抗病毒治疗。它将给中国的CHB 患者带来新的治疗选择, 使更多乙肝患者从中获益。本文主要针对TDF治疗CHB适应症进行调研。
  目前,我国常用的核苷和核苷酸类药物( NAs) 主要包括拉米夫定( LAM) 、阿德福韦酯( ADV) 、替比夫定( LdT) 、恩替卡韦( ETV),伴随NAs 的应用,病毒学应答不佳相关的耐药问题日益严峻,治疗失败已成为一个全球性难题。2008 年后,TDF 相继被美国及欧洲批准,成为第5 个治疗CHB 的核苷( 酸) 类似物,国内外的多项研究显示,TDF具有强大的抗HBV 作用及低耐药性,对多种NAs 治疗失败的CHB 患者均有效,被美国肝病学会及欧洲肝病学会指南等国内外众多指南推荐为一线治疗药物。
项目基本信息
中文名:富马酸替诺福韦二吡呋酯片
英文名:Tenofovir disoproxil fumarate tablets
研究代码:GSK-548470
商品名:韦瑞德
剂型:片剂
规格:300mg
适应症:
与其它抗逆转录病毒剂用于2岁及以上未成年和成年HIV-1感染患者的治疗。
用于12岁及以上未成年和成年慢性乙型肝炎患者的治疗。
用法用量: 
12岁及以上未成年(体重大等于35公斤)和成年慢性乙型肝炎或HIV-1患者,推荐剂量为一天一次,一次300毫克,不受进食影响。
流行病学概述
  乙型肝炎(hepatitis B)是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的世界性流行性传染病. 目前, 全世界约有20亿人感染过乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV), 其中3.5亿人成为慢性HBV携带者, 全球每年约100万人死于HBV感染相关的肝脏疾病. 我国是乙型肝炎的高发区, 根据1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示, 我国HBV感染率为57.6%, HBV携带率为9.75%, 推算全国有6.9亿人曾感染过HBV. 根据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查, HBsAg的流行率为9.09%, 约有1.2亿人携带HBV. 其中慢性乙型肝炎(CHB)患者3000多万. 慢性乙肝患者中有15%-25%的危险死于HBV相关性肝脏疾病,包括慢性重型肝病、肝硬化及肝细胞癌, 肝硬化失代偿的年发生率约3%, 5年累计发生率约16%, 其中6%-15%可发展为肝细胞癌(hepaticcell carcinoma, HCC). 慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%-2%、14%-20%和70%-86%. 我国每年有30万人以上死于乙肝相关性并发症. 此外, 婴儿时期感染HBV者, 90%以上成为慢性HBV携带者, 并且随着年龄的增长演变为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌. HBV的持续复制是造成慢性乙肝患者肝脏炎症持续发展, 并导致肝硬化和肝癌发生的重要因素.
  中国的乙肝病毒感染人数已经发生了很大的变化,2005 年引用的是1992—1995 年期间进行的全国病毒性肝炎血清流行病学调查的结果,那时中国普通人群表面抗原的阳性率是9.75%。根据世界卫生组织的有关界定标准,表面抗原阳性率在8%以上的地区属于高流行区域,2%—8%是中流行区,2%以下是低流行区,因此,那时我国属于乙型肝炎病毒感染的高流行区。经过最近这些年的努力,特别是自1992 年开始把乙肝疫苗预防接种纳入计划免疫以后,乙型肝炎的流行强度下降非常明显。2006 年全国的病毒性肝流行病学调查结果令人鼓舞,表面抗原的阳性率已经从1992-1995 年期间的9.75%下降到7.18%。这些数字反映,乙肝疫苗免疫预防接种减少了2000-3000 万人感染乙型肝炎病毒,这是一个巨大的成就。特别是5 岁以下儿童的表面抗原阳性率已下降到1%以下,已经接近于欧洲和北美的流行强度。
  2010 版《指南》的流行病学部分一个非常突出的表现就是流行强度,中国已经从乙型肝炎病毒高流行区进入中度流行区。现在可以非常清楚地预测,通过乙肝疫苗的免疫预防接种,在几十年以后,中国乙型肝炎病毒感染的流行情况将会得到根本的控制,以后中国就会进入一个低流行区。
国内外注册进展概述
国外注册进展概述
  富马酸替诺福韦二吡呋酯片由吉利德公司研究开发,2001年10月在美国获批上市,2002年在欧盟上市。目前,包括中国在内的100 多个国家已批准TDF 用于艾滋病的治疗, 而美国等数十个国家和地区已批准了TDF 治疗CHB 的适应症。2014年TDF 被中国食品与药品监督管理局批准用于CHB患者抗病毒治疗。
                                                                  替诺福韦全球注册情况


国内注册进展概述
国内上市情况
  吉利德科学公司与葛兰素史克公司达成协议,后者享有在中国等亚洲国家的权益,负责本品在中国的注册、市场销售等业务。

                                                     替诺福韦国内上市情况(截止至2015年8月)

国内注册情况

                                                   替诺福韦国内注册情况(截止至2015年8月)

  本品原研产品已在中国上市多年,业内都非常看好本品的未来前景,研发申报者众多,据不完全统计,目前已有近三十家企业申报(仅按制剂统计)。

  30家申报企业数量是不是很多?这是一个值得探讨的问题。立项部门可能会认为太多了,如果自己研发,漫长的排队审评审批时间可能会使获得批准时的市场情况完全发生了改变,或者担心可能被国家监管部门列入过度重复药品品种目录。销售部门一般的看法是前几家还算是一个不错的品种,之后再批准的就不好操作了。监管部门则在随时监控其申报情况,相同活性成分、相同给药途径药品注册申请达到一定数量很可能就将其列入过度重复药品品种目录。(第一批过度重复药品品种目录的标准是相同活性成分、相同给药途径药品注册申请数量在50个以上,第二批过度重复药品品种目录则变为:在30至50个之间。)
  中国是个人口大国,经济快速增长,医药经济总量也日益增长,对于以仿制药为主的国家,一个数十亿元市场容量的品种,数十家企业拥有批文应该是可以接受并且非常正常的,这样既能充分发挥市场竞争的优势,也能提供相当数量的就业机会,有利于达到多方共赢的局面。当然前提是既需要保证市场的准入门槛,即产品的质量、疗效能得到有效保证,还要制定合理的政策,避免企业过于依赖价格战来抢占市场。一个足够大且竞争相对自由的市场,应该谨慎使用行政手段限制后续者的进入。
  我们应该正视国情和我国制药工业的现状,制定符合实际情况的切实可行的政策法规。不仅仅要认清未来数十年内我国绝大多数药品仍是仿制药品的格局,还要非常清醒的认识到即使是在发达国家,仿制药品在整个药品市场中也占据相当大的市场份额,这是制药行业发展的客观规律,仿制药存在的价值不容置疑。目前国内似乎存在一种对仿制药进行口诛笔讨的舆论氛围,这种错误的观念需要得到纠正,仿制药没有错,做仿制药也不丢人。既要重视制定引导企业开发创新产品的有关注册、物价、招投标、医保的激励政策和氛围,引导有能力的企业开发创新药,也要加强制定合理有序、可持续的监管政策对仿制药品的研发、生产、销售进行引导和管理。
  众所周知,我国相当大比例仿制药的产品质量、临床疗效与原研药相比都有一定的差距,中国的制药工业水平还不高。产品质量差、价格低、重复申报多,这些问题环环相扣,无论是研发生产,还是销售监管,都进入了一个恶性循环,这个产业链的每个人都应该反思,我们是否为了追求进度而忽略了对产品的充分研究对比,是否为了追求业绩而一味拼杀价格,是否为了解决一时的问题而忽略了整个行业的可持续发展?近期国家相关监管部门出台了一系列关于药品研发注册领域的重磅政策,对于药品研发从业者、制药企业将会产生重大影响。不可否认,严格的核查和准入制度可以规范整个行业的研发活动,提高研发水平。但是这个环节仅仅是整个产业链的一部分,对于仿制药占绝大多数比例的中国来说,加强生产过程的监管,以及上市流通产品的检验,确保企业按批准的工艺生产、确保产品质量与原研产品保持一致,这个“事后监管”对于解决国内研发生产存在的各种问题、以及仿制药品质量受人诟病等各种问题,其重要性丝毫不亚于产品上市之前的技术审评审批。制药工业的技术核心是工业药剂学,工业药剂学是一门应用科学,应当根据行业特点对我国的制药工业进行合理、科学、可持续发展的引导、管理、提高。
  要求仿制药需与原研药进行质量一致性评价研究是上述若干政策措施中重点之一,关于一致性评价研究的讨论也最激烈,各种不同声音甚至反对的观点不绝于耳,不论是百花齐放,还是百家争鸣,都应是有助于解决问题的讨论,必须警惕可能造成议而不决的结果,中国相当大部分的仿制药品质量、疗效与原研品有一定差距,中国的制药工业水平还不高,这个现状必须得到承认。仿制药质量一致性评价工作从公布至今,已过去数年的时间,进展缓慢。姑且不论这个工作是叫一致性评价抑或是其他叫法,提高仿制药品质量,提高我国制药工业水平已是刻不容缓的工作,与其陷入喋喋不休的争论,不如快刀斩乱麻,采取更有效的方法手段推动工作的开展,比如可以选择更小范围、更有代表性的品种进行试点工作,这样既可以集中优势资源,还可将不确定因素控制在一定范围之内。
  综上所述,不论是三十家还是五十家企业申报了该品种,这并不是问题所在,问题的关键是是否每一份注册是否都进行了严格完善的研究,其处方工艺是否合理,生产工艺是否达到了足够的工业化生产规模,是否建立了合理的质控方法确保产品质量。要完成这些工作,没有数年的时间不可能达到要求。另一方面,从监管层面来说,是否能真正建立起审评、审批、监管等一系列流程来确保企业申报获得批准上市的产品符合以上要求?如果从企业到监管层面,都能做到以上要求,中国制药行业的优胜劣汰自然会完成,对于申报数量过多的担忧也不复存在,制药工业水平的提高就会自我实现。

临床进展概述
传统治疗状况
  乙肝病毒(Hepatitis B Virus,HBV)感染是全球性的健康问题,全世界约有 4 亿人感染 HBV,而长期的 HBV 感染是导致慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌的主要原因。高的病毒载量与肝脏疾病的进展及肝脏相关并发症的发生呈正相关。
  慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)患者治疗的最终目标是预防肝功能失代偿和肝细胞癌的发生。过去 20 年,伴随有效的抗 HBV 药物问世,不仅在控制 HBV 感染方面取得了相当大的进步,同时减少了肝硬化和肝细胞癌的发生率。因此,长期的病毒抑制是抗 HBV 治疗的首要目标。达到最大限度的病毒抑制且不发生耐药性变异,可以减缓肝硬化的进程、降低肝细胞癌发生的风险。  
  1998 年,拉米夫定(Lamivudine,LAM)作为第一种口服核苷(酸)类似物(  Nucleoside Analogues,NAs),被批准用于 CHB 患者的治疗。然而,LAM 耐药性频发,约 65-70%的 CHB 患者接受 LAM 治疗 5 年后出现基因型耐药变异。而应用替比夫定(Telbivudine,LdT)治疗 2 年,约 25%的 HBeAg(+)患者以及  11%  的 HBeAg(-)患者出现基因型耐药变异。而尽管阿德福韦酯(Adefovir  Dipivoxil,ADV)对发生 LAM 基因型耐药变异的患者有效,但作为发生基因型耐药后的联合治疗,仍限制了 ADV的疗效,这类病人应用 ADV 单药治疗,约 21%的患者治疗 1-2 年后出现基因型耐药变异。而后,应用新一代 NAs 恩替卡韦(Entecavir,ETV)抗HBV 治疗,虽然 CHB 初治患者鲜有 ETV 基因型耐药,使其抗 HBV 效果良好,但对于存在 LAM 或多种耐药性变异患者的补救治疗提示,对于这类患者,ETV 抗 HBV 治疗疗效较差。由此可见,多重 NAs 的序贯治疗增加了的多重耐药风险、频繁导致病学突破及不完全的病毒学应答。因此,病毒学应答不佳及相关的耐药问题日益严峻,已成为全球性难题。
  替诺福韦酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate,TDF)是脱氧腺苷-磷酸的无环核苷膦酸酯(核苷酸)类似物。2008 年,TDF 被 FDA 批准用于抗HBV 治疗。目前,国外已有多项研究显示,TDF 具有强大的抗 HBV 作用、低耐药性、对多种 NAs 治疗失败的 CHB 均有效,已被推荐为一线治疗。但上述研究主要针对欧美患者,而该药在我国上市时间较短,故针对我国人群应用 TDF 的疗效研究较少,而我国作为 CHB 大国,明确该药对我国患者的疗效以造福患者,显得尤为重要。
临床试验研究进展
  本品上市用于治疗CHB已有数年时间,在国内外积累了很多临床使用经验,本文仅作简要汇总,不做详述。
  TDF 治疗CHB 初治患者-对于HBeAg 阴性及阳性的CHB 患者,长期TDF 治疗都是安全有效的,且其疗效不受ADV 经治影响。迄今为止,众多循证医学证据显示在各类CHB 患者长期治疗耐药率均为0。同时,国内Ⅲ期临床研究验证,TDF 在我国CHB 患者中疗效与全球性实验研究结果一致。可见,TDF 在我国CHB 初治患者中同样有广阔的应用前景,但其长期疗效仍需大量临床数据。
  TDF 治疗CHB 经治患者-TDF 治疗LAM 耐药的CHB 患者与其在NAs 初治的CHB 患者中疗效相似,并未受耐药突变影响。且仅HBeAg 阳性及基线病毒水平与达到完全病毒学应答时间相关。因此,对于LAM 耐药的CHB 患者,TDF 是一种有效的替代治疗,且TDF 单药治疗已经足够。
  之前使用过多种抗病毒药物没有改变TDF 的疗效。TDF 的疗效没有被联合使用LAM 或ETV 治疗史影响。因此,对于既往LAM 联合ADV 应答不佳的患者,应首选TDF 抗病毒治疗。同样,TDF 作为CHB 多重NAs 治疗失败之后的补救治疗也是安全有效的。
  虽然ETV 应答不佳患者很少见,但此类患者换用TDF 单药疗效优于ETV + ADV,且换用TDF 是非常安全、有效的,与TDF + ETV 疗效相当。然而,关于该类患者的研究较少,直接比较相关治疗方案的疗效研究很局限,最佳救援方案的确定仍需全球、长期、大量、感染多基因型HBV 患者的临床研究。
  TDF 治疗肝硬化-在HBV 被长期抑制时,即使肝硬化已经形成,肝脏仍具有逆转纤维化能力。对于大多CHB 患者,至少5 年的TDF 治疗是耐受性良好、能达到持续的病毒抑制的,且肝硬化和非肝硬化人群都能很好地耐受。基线Ishak 评分3 ~ 6 分的患者,改善程度显著。但TDF 和ETV 对于肝硬化患者的疗效比较仍需大量临床研究证实。
安全性和耐受性
  胃肠道症状是TDF 最常见副作用,TDF 治疗组在48 周双盲治疗期间9%的受试者出现恶心,5%以上受试者报告其他治疗期间出现的不良事件,包括: 腹痛、腹泻、头痛、头晕、乏力、鼻咽炎和背痛。TDF 治疗7 年,因不良事件而停止用药的患者<2.5%; 肾脏不良事件发生率≤1.7%; 从第4 年开始,每年均通过双能X 线吸收法(DXA) 扫描对骨密度( BMD) 进行评估,结果显示,平均BMD( T 评分) 持续保持稳定。TDF 为FDA 妊娠用药分级B 类药物。初步统计数据提示TDF 在妊娠晚期的应用是安全的,同时能有效阻断HBeAg 阳性母亲HBV 的垂直传播。但此类报道较少,仍需进一步大规模临床研究。
专利概述
  替诺福韦在国内的核心专利将于2017 年到期。国家专利复审委员会在反复权衡了吉利德和专利挑战人等观点后,判定替诺福韦的专利全部无效。这意味着国内企业仿制本品的专利障碍已经解除。
市场概述
  本品2001年10月全球首次在美国上市,用于治疗艾滋病(HIV),2008年被FDA批准用于治疗成人的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)。据报道数年来其全球销售额维持在10亿美元左右。一些机构对其未来几年全球销售情况作了预测。
              替诺福韦原研全球销售情况及预测(2013-2020年)


  本品预测2018年原研销售额有较大幅度下降,主要可能是由于其专利到期,市场被仿制品占据所致。以上数据尚不包括如中国等亚洲国家。
  本品在中国上市已有数年时间,其重点城市医院用药金额较小,主要是之前获得批准的适应症为治疗用于治疗艾滋病(HIV),2014年治疗慢性乙型肝炎的适应症获批之后,其销售额必将快速增长。未来数年内,极有可能达到甚至超过目前的带头大哥恩替卡韦。
              替诺福韦中国重点城市医院用药情况(2005年-2014年)

  除了本品之外,目前国内常用的核苷( 酸) 类似物( NAs)有阿德福伟、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦等产品,其中前三者目前市场份额比较接近,属于中等规模市场容量产品,市场已接近饱和,增长缓慢,恩替卡韦则是明星产品,重点城市医院用药金额2014年已超过10亿元,全国的市场规模则有数十亿元。
                阿德福韦、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦中国重点城市医院用药情况(2005年-2014年)


综合分析
  本品临床治疗慢性乙型肝炎的优势已经得到证明,即使中国已经从乙型肝炎病毒高流行区进入中度流行区,但庞大的人口基数,使得中国的患者数量仍然非常多。到目前为止,这个治疗领域仍未有高治愈率的产品上市,使得抗乙肝病毒的治疗必须长期进行,各种客观情况决定了这个适应症的市场容量非常巨大,本品极有可能达到或超过恩替卡韦的高度。即便是目前申报厂家众多,仍可进行本品的研究开发,前提条件是必须扎实做好原料制剂的工艺研究,既要做好和原研产品的一致性研究,开发可工业化生产、质量稳定的可靠工艺,同时做好原料制剂成本控制。如能做好以上工作,必能在几十亿的市场份额中拥有一席之地,也无需畏惧已在申报数量众多的竞争对手。

 

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